V ďalekej budúcnosti bol v ľudskom mozgu objavený psionický hormón, vďaka ktorému majú ľudia mimozmyslové schopnosti a ktorý zmenil svet, aký poznáme. V okamihu, keď ľudstvo vstupovalo do novej éry, sa z nebies začali znášať vyšinutie a po ľudských mozgoch prahnúci mutanti, prezývaní Iní. Vzhľadom na ich vysokú odolnosť voči konvenčným útokom je nutné pri ochrane ľudstva pred touto zákernou hrozbou využiť extrémne prostriedky. Našou jedinou nádejou na obranu pred vyhubením sa tak stali jedinci s extra bystrými mimozmyslovými schopnosťami alebo psionici. Týmito talentami vybavenými ľudia odvtedy vyhľadáva a regrutuje úrad Other Suppression Force (OSF), ktorý sa stal poslednou líniou obrany ľudstva.
Vďaka duálnemu príbehu môžete začať svoje dobrodružstvo ako Yuito Sumeragi, energický regrút z prominentnej politickej rodiny, alebo Kasane Randallová, tajomná vyzvedačka, ktorej schopnosti a zručnosti si v OSF získali veľkú pozornosť. Ich rozdielne skúsenosti sa vzájomne prepletajú a jedine vďaka tomu je možné nahliadnuť celý príbeh hry SCARLET NEXUS a odhaliť všetky tajomstvá, ktoré v sebe skrýva „brain-punkový“ svet budúcnosti, rozkročený medzi pokročilými technológiami a psychickými schopnosťami.
